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KEYNOTE-859試験

KEYNOTE-859試験

承認時評価資料：国際共同第Ⅲ相試験（KEYNOTE-859試験）
Rha SY et al. Lancet Oncol 2023; 24: 1181-1195
本試験はMSD社の資金提供により行われた。著者にMSD社より顧問料などを受領している者が含まれる。著者にMSD社の社員が含まれる。

試験概要

【目的】

HER2陰性の治癒切除不能な進行・再発胃癌の1次治療における、キイトルーダ®+化学療法群（キイトルーダ®とカペシタビン及びオキサリプラチン〈CAPOX〉の併用、キイトルーダ®と5-FU及びシスプラチン〈FP〉の併用）の有効性及び安全性を化学療法群と比較検討する。

【デザイン】

国際共同第Ⅲ相無作為化プラセボ対照多施設共同二重盲検試験［優越性検証試験］
［中間解析結果（データカットオフ日：2022年10月3日）］

【対象】

化学療法歴のない＊1HER2陰性の治癒切除不能な進行・再発胃癌（胃腺癌又は食道胃接合部腺癌）患者1,579例（日本人患者101例を含む）

【方法】

キイトルーダ®+化学療法群（キイトルーダ®200mgとオキサリプラチン130mg/m2を各サイクルの1日目に3週間間隔投与（Q3W）で点滴静注、カペシタビン1,000mg/m2を各サイクルの1～14日目まで1日2回Q3Wで経口投与、又は、キイトルーダ®200mgとシスプラチン80mg/m2を各サイクルの1日目にQ3Wで点滴静注、5-FU800mg/m2/日を各サイクルの1～5日目までQ3Wで持続静注）、化学療法群（プラセボとオキサリプラチン130mg/m2を各サイクルの1日目にQ3Wで点滴静注、カペシタビン1,000mg/m2を各サイクルの1～14日目まで1日2回Q3Wで経口投与、又は、プラセボとシスプラチン80mg/m2を各サイクルの1日目にQ3Wで点滴静注、5-FU800mg/m2/日を各サイクルの1～5日目までQ3Wで持続静注）の2群に1：1の割合で無作為に割り付けた。治験担当医師が無作為割り付け前にCAPOX又はFPのどちらを使用するかを決定した。6週間毎に画像診断による評価を行い、疾患進行又は許容できない毒性発現等まで投与を継続した。各群ともキイトルーダ®、プラセボ、カペシタビン、オキサリプラチン、5-FU及びシスプラチンの投与期間は最大35サイクルまでとした。オキサリプラチン又はシスプラチンの投与期間は、地域のガイドラインに従い6サイクルまでとしてよいが、カペシタビン又は5-FUの投与は治験実施計画書に従って継続してもよい。

試験概要

a：カペシタビン1,000mg/m2 Q3W 経口投与（各サイクルの1～14日目まで1日2回投与、21日を1サイクル）
b：オキサリプラチン130mg/m2 Q3W 点滴静注（各サイクルの1日目に投与、21日を1サイクル）
c：5-FU800mg/m2/日 Q3W 持続静注（各サイクルの1～5日目まで投与、21日を1サイクル）
d：シスプラチン80mg/m2 Q3W 点滴静注（各サイクルの1日目に投与、21日を1サイクル）

【評価項目】

主要評価項目

・ ITT集団＊2、CPS＊3≧1患者、CPS≧10患者における全生存期間（overall survival; OS）＃
副次評価項目
・ ITT集団、CPS≧1患者、CPS≧10患者における無増悪生存期間（progression free survival; PFS）＃
・ ITT集団、CPS≧1患者、CPS≧10患者における奏効率（objective response rate; ORR）＃
・ ITT集団、CPS≧1患者、CPS≧10患者における奏効期間（duration of response; DOR）
・ 安全性
探索的評価項目
・ PRO FAS集団＊4、CPS≧1患者、CPS≧10患者における健康関連QOLに関する患者報告アウトカム（patient reported outcome; PRO）など
＃ 検証的解析項目

【判定基準】

PFS、ORR、DORは、BICR＊5がRECIST ガイドライン1.1版に基づき評価した。健康関連QOLに関するPROはEORTC QLQ-C30、EORTC QLQ-STO22及びEuroQoL EQ-5D-5Lを用いて評価した。

【解析計画】

解析対象集団：有効性はITT集団、健康関連QOLはPRO FAS集団、安全性はASaT集団＊6を解析対象とした。

有効性評価の統計手法：OS、PFS及びDORはKaplan-Meier法を用いて生存曲線を推定した。OS及びPFSの群間比較は層別ログランク検定を用いて評価した。ハザード比と95%信頼区間（CI）は、投与群を共変量とし、層別Cox比例ハザードモデルにより算出した。層別ログランク検定及び層別Cox比例ハザードモデルの層別因子は、無作為化に用いた層別因子［地域（ヨーロッパ/イスラエル/北アメリカ/オーストラリア、アジア、その他）、PD-L1発現状況＊7（CPS＜1、≧1）、化学療法レジメン（CAPOX、FP）］を用いた。ORRの群間比較は各層の症例数に基づき重み付けした層別Miettinen and Nurminen法を用いて評価し、ORRの差及びその95%CIを算出した。層別Miettinen and Nurminen法の層別因子は、無作為化に用いた層別因子を用いた。OS（主要評価項目）及びPFS（副次評価項目）のサブグループ解析を年齢（65歳未満、65歳以上）、性別（女性、男性）、人種（アジア人、非アジア人）、地域（ヨーロッパ/イスラエル/北アメリカ/オーストラリア、アジア、その他）、PD-L1発現状況（CPS＜1、≧1） 、化学療法レジメン（CAPOX、FP）、MSI＊8（陽性、陰性）、ECOG PS＊9（0、1）、癌の状態（局所進行、転移）、原発部位（胃、食道胃接合部）、組織型（びまん型、腸型、混合型）、転移数（0-2個、≧3個）、肝転移（あり、なし）、胃切除/食道切除歴（あり、なし）、腫瘍量（≧中央値、＜中央値）などに基づいてCox比例ハザードモデルを用いて実施した。また、日本人集団はITT集団と同様の統計手法にて解析したが、層での調整は行わなかった。

健康関連QOLに関するPRO評価の統計手法：EORTC QLQ-C30の全般的健康状態/QOL、身体機能、役割機能、悪心・嘔吐、食欲不振、EORTC QLQ-STO22の疼痛、及びEuroQoL EQ-5D-5Lの視覚的アナログ尺度のベースラインからの変化量（18週時）は、これらPROスコアを応答変数とし、投与群と来院時点の交互作用及び無作為化に用いた層別因子を共変量に含めたcLDA（constrained longitudinal data analysis）モデルを用いて解析した。

多重性の調整：本試験では9つの仮説（［仮説1］CPS≧10患者におけるOSの優越性、［仮説2］CPS≧1患者におけるOSの優越性、［仮説3］ITT集団におけるOSの優越性、［仮説4］CPS≧10患者におけるPFSの優越性、［仮説5］CPS≧1患者におけるPFSの優越性、［仮説6］ITT集団におけるPFSの優越性、［仮説7］CPS≧10患者におけるORRの優越性、［仮説8］CPS≧1患者におけるORRの優越性、［仮説9］ITT集団におけるORRの優越性）について、1回の有効性の中間解析を事前に計画した。多重性については、Maurer and Bretzのグラフィカルアプローチの拡張版を用いて試験全体の有意水準を片側2.5％に厳密に制御した。OSは1回の中間解析及び最終解析を、PFS及びORRは1回の中間解析（PFS及びORRの最終解析）を実施することとした。OSの有意水準の配分にはLan-DeMetsによるO’Brien-Fleming型のα消費関数を用いた。OSに関しては、仮説1の検定に片側1.7%の有意水準を、仮説3の検定に片側0.8%の有意水準をそれぞれ割り当て、仮説1が検証された場合に仮説2の検定を行うこととした。PFSに関しては、仮説1～3が検証された場合にのみ仮説4の検定を行い、仮説4が検証された場合は仮説5の、仮説5が検証された場合は仮説6の検定を行うこととした。ORRに関しては、仮説1～6が検証された場合にのみ、仮説7～9の検定を行うこととした。
※優越性はキイトルーダ®+化学療法群の化学療法群に対する優越性を検証した。

試験概要

＊1 無作為割り付け6ヵ月前までに術前・術後補助療法が完了していた患者は登録が許容された　
＊2 ITT（intention-to-treat）集団：無作為化したすべての患者　
＊3 CPS（combined positive score）：PD-L1陽性細胞数（腫瘍細胞、リンパ球及びマクロファージ）を総腫瘍細胞数で除し、100を乗じた値　
＊4 PRO FAS（patient reported outcomes full analysis set）集団：無作為化されたすべての患者のうち、治験薬を1回以上投与され、かつ、PROの評価を1回以上実施した患者　
＊5 BICR（blinded independent central review）：盲検化された中央画像判定機関　
＊6 ASaT（all subjects as treated）集団：治験薬を1回以上投与されたすべての患者　
＊7 PD-L1発現の評価は、IHC法（PD-L1 IHC 22C3 pharmDx「ダコ」）を用いて、治験薬投与前に採取された腫瘍組織検体中の腫瘍細胞及び炎症細胞を解析した　
＊8 MSI（microsatellite instability）：マイクロサテライト不安定性　
＊9 ECOG（Eastern Cooperative Oncology Group）：米国東海岸がん臨床グループ、PS（performance status）：全身状態の指標

キイトルーダ®
4. 効能又は効果（抜粋）　治癒切除不能な進行・再発の胃癌
5. 効能又は効果に関連する注意（抜粋）
〈治癒切除不能な進行・再発の胃癌〉
5.33 本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。
5.34 HER2陰性の患者に投与すること。
5.35 本剤の有効性は、PD-L1発現率（CPS）により異なる傾向が示唆されている。CPSについて、「17. 臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。［17.1.30参照］
6. 用法及び用量（抜粋）
〈治癒切除不能な進行・再発の胃癌〉
他の抗悪性腫瘍剤との併用において、通常、成人には、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）として、1回200mgを3週間間隔又は1回400mgを6週間間隔で30分間かけて点滴静注する。
7. 用法及び用量に関連する注意（抜粋）
〈治癒切除不能な進行・再発の胃癌〉
7.7 併用する他の抗悪性腫瘍剤は「17. 臨床成績」の項の内容を熟知し、国内外の最新のガイドライン等を参考にした上で、選択すること。［17.1.30参照］

カペシタビン
6. 用法及び用量（抜粋）
胃癌には白金製剤との併用でC法を使用する。
C法：体表面積にあわせて次の投与量を朝食後と夕食後30分以内に1日2回、14日間連日経口投与し、その後7日間休薬する。
これを1コースとして投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。

用法及び用量

オキサリプラチン
6. 用法及び用量（抜粋）
治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌、結腸癌における術後補助療法及び胃癌にはA法又はB法を、治癒切除不能な膵癌及び小腸癌にはA法を使用する。なお、患者の状態により適宜減量する。
A法：他の抗悪性腫瘍剤との併用において、通常、成人にはオキサリプラチンとして85mg/m2（体表面積）を1日1回静脈内に2時間で点滴投与し、少なくとも13日間休薬する。これを1サイクルとして投与を繰り返す。
B法：他の抗悪性腫瘍剤との併用において、通常、成人にはオキサリプラチンとして130mg/m2（体表面積）を1日1回静脈内に2時間で点滴投与し、少なくとも20日間休薬する。これを1サイクルとして投与を繰り返す。

5-FU
6. 用法及び用量（抜粋）
6.3 頭頸部癌、食道癌及び治癒切除不能な進行・再発の胃癌に対する他の抗悪性腫瘍剤との併用療法の場合
他の抗悪性腫瘍剤との併用療法において、通常、成人にはフルオロウラシルとして1日1000mg/m2（体表面積）までを、4～5日間連日で持続点滴する。投与を繰り返す場合には少なくとも3週間以上の間隔をあけて投与する。本剤単独投与の場合には併用投与時に準じる。
なお、年齢、患者の状態などにより適宜減量する。

シスプラチン
6. 用法及び用量（抜粋）
〈シスプラチン通常療法〉
（1）神経芽細胞腫、胃癌、小細胞肺癌には、E法を選択する。
E法：シスプラチンとして70〜90mg/m2（体表面積）を1日1回投与し、少なくとも3週間休薬する。これを1クールとし、投与を繰り返す。
なお、A～G法の投与量は疾患、症状により適宜増減する。

患者背景（ITT集団）

患者背景（ITT集団）

主要評価項目　 全生存期間（OS）

ITT集団における全生存期間（OS）（検証的解析結果）

キイトルーダ®+化学療法群は化学療法群に対してOSを有意に延長し、ハザード比は0.78（95%CI: 0.70, 0.87）でした（p<0.0001、層別ログランク検定［片側］、有意水準α=0.006079；検証的解析結果）。OS中央値はキイトルーダ®+化学療法群で12.9ヵ月（95%CI: 11.9, 14.0）、化学療法群で11.5ヵ月（95%CI: 10.6, 12.1）でした。

ITT集団における全生存期間（OS）（検証的解析結果）

ITT集団の追跡期間中央値：キイトルーダ®+化学療法群12.9ヵ月、化学療法群11.6ヵ月
データカットオフ日：2022年10月3日
＊1 打ち切りデータはproduct-limit（Kaplan-Meier）法に基づく
＊2 投与群を共変量とした層別Cox比例ハザードモデルに基づいてハザード比を推定した
＊3 層別ログランク検定［片側］
※層別Cox比例ハザードモデル及び層別ログランク検定に用いられた層別因子は次のとおりであった。［地域（ヨーロッパ/イスラエル/北アメリカ/オーストラリア、アジア、その他）、PD-L1発現状況（CPS＜1、≧1）、化学療法レジメン（CAPOX、FP）］
併用する化学療法は治験担当医師が無作為化前にCAPOX、FPのいずれかを選択

サブグループ解析　 ITT集団における部分集団因子別の全生存期間（OS）

■ITT集団における全生存期間（OS）のハザード比のフォレストプロット

ITT集団における全生存期間（OS）のハザード比のフォレストプロット

ITT集団の追跡期間中央値：キイトルーダ®+化学療法群12.9ヵ月、化学療法群11.6ヵ月
データカットオフ日：2022年10月3日
＊1 全例：投与群を共変量とした層別Cox比例ハザードモデルに基づく。層別因子は次のとおりであった。［地域（ヨーロッパ/イスラエル/北アメリカ/オーストラリア、アジア、その他）、PD-L1発現状況（CPS<1、≧１）、化学療法レジメン（CAPOX、FP）］　部分集団：投与群を共変量としたCox比例ハザードモデルに基づく。

CPS≧1患者における全生存期間（OS）（検証的解析結果）

キイトルーダ®+化学療法群は化学療法群に対してOSを有意に延長し、ハザード比は0.74（95%CI: 0.65, 0.84）でした（p<0.0001、層別ログランク検定［片側］、有意水準α=0.020556；検証的解析結果）。OS中央値はキイトルーダ®+化学療法群で13.0ヵ月（95%CI: 11.6, 14.2）、化学療法群で11.4ヵ月（95%CI: 10.5, 12.0）でした。

CPS≧1患者における全生存期間（OS）（検証的解析結果）

データカットオフ日：2022年10月3日
＊1 打ち切りデータはproduct-limit（Kaplan-Meier）法に基づく
＊2 投与群を共変量とした層別Cox比例ハザードモデルに基づいてハザード比を推定した
＊3 層別ログランク検定［片側］
※層別Cox比例ハザードモデル及び層別ログランク検定に用いられた層別因子は次のとおりであった。［地域（ヨーロッパ/イスラエル/北アメリカ/オーストラリア、アジア、その他）、化学療法レジメン（CAPOX、FP）］
併用する化学療法は治験担当医師が無作為化前にCAPOX、FPのいずれかを選択

サブグループ解析　 CPS≧1患者における部分集団因子別の全生存期間（OS）

■CPS≧1患者における全生存期間（OS）のハザード比のフォレストプロット

CPS≧1患者における全生存期間（OS）のハザード比のフォレストプロット

データカットオフ日：2022年10月3日
＊1 全例：投与群を共変量とした層別Cox比例ハザードモデルに基づく。層別因子は次のとおりであった。［地域（ヨーロッパ/イスラエル/北アメリカ/オーストラリア、アジア、その他）、化学療法レジメン（CAPOX、FP）］　部分集団：投与群を共変量としたCox比例ハザードモデルに基づく。

CPS≧10患者における全生存期間（OS）（検証的解析結果）

キイトルーダ®+化学療法群は化学療法群に対してOSを有意に延長し、ハザード比は0.65（95%CI: 0.53, 0.79）でした（p<0.0001、層別ログランク検定［片側］、有意水準α=0.011603；検証的解析結果）。OS中央値はキイトルーダ®+化学療法群で15.7ヵ月（95%CI: 14.0, 19.4）、化学療法群で11.8ヵ月（95%CI: 10.3, 12.7）でした。

CPS≧10患者における全生存期間（OS）（検証的解析結果）

データカットオフ日：2022年10月3日
＊1 打ち切りデータはproduct-limit（Kaplan-Meier）法に基づく
＊2 投与群を共変量とした層別Cox比例ハザードモデルに基づいてハザード比を推定した
＊3 層別ログランク検定［片側］
※層別Cox比例ハザードモデル及び層別ログランク検定に用いられた層別因子は次のとおりであった。［地域（ヨーロッパ/イスラエル/北アメリカ/オーストラリア、アジア、その他）、化学療法レジメン（CAPOX、FP）］
併用する化学療法は治験担当医師が無作為化前にCAPOX、FPのいずれかを選択

副次評価項目　無増悪生存期間（PFS）

ITT集団における無増悪生存期間（PFS）（検証的解析結果）

キイトルーダ®+化学療法群は化学療法群に対してPFSを有意に延長し、ハザード比は0.76（95%CI: 0.67, 0.85）でした（p<0.0001、層別ログランク検定［片側］、有意水準α=0.025；検証的解析結果）。PFS中央値はキイトルーダ®+化学療法群で6.9ヵ月（95%CI: 6.3, 7.2）、化学療法群で5.6ヵ月（95%CI: 5.5, 5.7）でした。

ITT集団における無増悪生存期間（PFS）（検証的解析結果）

ITT集団の追跡期間中央値：キイトルーダ®+化学療法群12.9ヵ月、化学療法群11.6ヵ月
データカットオフ日：2022年10月3日
RECIST 1.1に基づくBICR判定による評価
＊1 打ち切りデータはproduct-limit（Kaplan-Meier）法に基づく
＊2 投与群を共変量とした層別Cox比例ハザードモデルに基づいてハザード比を推定した
＊3 層別ログランク検定［片側］
※層別Cox比例ハザードモデル及び層別ログランク検定に用いられた層別因子は次のとおりであった。［地域（ヨーロッパ/イスラエル/北アメリカ/オーストラリア、アジア、その他）、PD-L1発現状況（CPS＜1、≧1）、化学療法レジメン（CAPOX、FP）］
併用する化学療法は治験担当医師が無作為化前にCAPOX、FPのいずれかを選択

サブグループ解析　 ITT集団における部分集団因子別の無増悪生存期間（PFS）

■ITT集団における無増悪生存期間（PFS）のハザード比のフォレストプロット

ITT集団における無増悪生存期間（PFS）のハザード比のフォレストプロット

ITT集団の追跡期間中央値：キイトルーダ®+化学療法群12.9ヵ月、化学療法群11.6ヵ月
データカットオフ日：2022年10月3日
RECIST 1.1に基づくBICR判定による評価
＊1 全例：投与群を共変量とした層別Cox比例ハザードモデルに基づく。層別因子は次のとおりであった。［地域（ヨーロッパ/イスラエル/北アメリカ/オーストラリア、アジア、その他）、PD-L1発現状況（CPS<1、≧１）、化学療法レジメン（CAPOX、FP）］　部分集団：投与群を共変量としたCox比例ハザードモデルに基づく。

CPS≧1患者における無増悪生存期間（PFS）（検証的解析結果）

キイトルーダ®+化学療法群は化学療法群に対してPFSを有意に延長し、ハザード比は0.72（95%CI: 0.63, 0.82）でした（p<0.0001、層別ログランク検定［片側］、有意水準α=0.025；検証的解析結果）。PFS中央値はキイトルーダ®+化学療法群で6.9ヵ月（95%CI: 6.0, 7.2）、化学療法群で5.6ヵ月（95%CI: 5.4, 5.7）でした。

CPS≧1患者における無増悪生存期間（PFS）（検証的解析結果）

データカットオフ日：2022年10月3日
RECIST 1.1に基づくBICR判定による評価
＊1 打ち切りデータはproduct-limit（Kaplan-Meier）法に基づく
＊2 投与群を共変量とした層別Cox比例ハザードモデルに基づいてハザード比を推定した
＊3 層別ログランク検定［片側］
※層別Cox比例ハザードモデル及び層別ログランク検定に用いられた層別因子は次のとおりであった。［地域（ヨーロッパ/イスラエル/北アメリカ/オーストラリア、アジア、その他）、化学療法レジメン（CAPOX、FP）］
併用する化学療法は治験担当医師が無作為化前にCAPOX、FPのいずれかを選択

サブグループ解析　 CPS≧1患者における部分集団因子別の無増悪生存期間（PFS）

■CPS≧1患者における無増悪生存期間（PFS）のハザード比のフォレストプロット

CPS≧1患者における無増悪生存期間（PFS）のハザード比のフォレストプロット

データカットオフ日：2022年10月3日
RECIST 1.1に基づくBICR判定による評価
＊1 全例：投与群を共変量とした層別Cox比例ハザードモデルに基づく。層別因子は次のとおりであった。［地域（ヨーロッパ/イスラエル/北アメリカ/オーストラリア、アジア、その他）、化学療法レジメン（CAPOX、FP）］　部分集団：投与群を共変量としたCox比例ハザードモデルに基づく。

CPS≧10患者における無増悪生存期間（PFS）（検証的解析結果）

キイトルーダ®+化学療法群は化学療法群に対してPFSを有意に延長し、ハザード比は0.62（95%CI: 0.51, 0.76）でした（p<0.0001、層別ログランク検定［片側］、有意水準α=0.025；検証的解析結果）。PFS中央値はキイトルーダ®+化学療法群で7.8ヵ月（95%CI: 6.8, 8.5）、化学療法群で5.6ヵ月（95%CI: 5.4, 6.7）でした。

CPS≧10患者における無増悪生存期間（PFS）（検証的解析結果）

データカットオフ日：2022年10月3日
RECIST 1.1に基づくBICR判定による評価
＊1 打ち切りデータはproduct-limit（Kaplan-Meier）法に基づく
＊2 投与群を共変量とした層別Cox比例ハザードモデルに基づいてハザード比を推定した
＊3 層別ログランク検定［片側］
※層別Cox比例ハザードモデル及び層別ログランク検定に用いられた層別因子は次のとおりであった。［地域（ヨーロッパ/イスラエル/北アメリカ/オーストラリア、アジア、その他）、化学療法レジメン（CAPOX、FP）］
併用する化学療法は治験担当医師が無作為化前にCAPOX、FPのいずれかを選択

副次評価項目　奏効率（ORR）（検証的解析結果）

■奏効率（ORR: CR+PR）

奏効率（ORR: CR+PR）

■奏効率及び最良総合効果

奏効率及び最良総合効果

ITT集団の追跡期間中央値：キイトルーダ®+化学療法群12.9ヵ月、化学療法群11.6ヵ月
データカットオフ日：2022年10月3日
RECIST 1.1に基づくBICR判定による評価　
＊1 層別Miettinen and Nurminen法に基づく　
＊2 層別Miettinen and Nurminen法［片側］
※層別Miettinen and Nurminen法に用いられた層別因子は次のとおりであった。［地域（ヨーロッパ/イスラエル/北アメリカ/オーストラリア、アジア、その他）、PD-L1発現状況（CPS＜1、≧1）、化学療法レジメン（CAPOX、FP）］
併用する化学療法は治験担当医師が無作為化前にCAPOX、FPのいずれかを選択

副次評価項目　奏効期間（DOR）

＊1 打ち切りデータはproduct-limit（Kaplan-Meier）法に基づく
＊2 「+」は最後の疾患評価までPDがみられなかったことを示す

■ITT集団における奏効期間（DOR）のKaplan-Meier曲線

ITT集団における奏効期間（DOR）のKaplan-Meier曲線

ITT集団の追跡期間中央値：キイトルーダ®+化学療法群12.9ヵ月、化学療法群11.6ヵ月
データカットオフ日：2022年10月3日
RECIST 1.1に基づくBICR判定による評価

探索的評価項目　患者報告アウトカム（PRO）

EORTC QLQ-C30スコアの18週時におけるベースラインからの変化量（PRO FAS集団＊1）

PRO FAS集団における各スコアの投与18週時点のベースラインからの変化量（最小二乗平均）は、全般的健康状態/QOLでキイトルーダ®+化学療法群0.40（95%CI: ‑1.37, 2.18）、化学療法群‑0.85（95%CI: ‑2.62, 0.93）、身体機能でそれぞれ‑5.87（95%CI: ‑7.53, ‑4.22）、‑7.53（95%CI: ‑9.18, ‑5.88）、役割機能でそれぞれ‑5.41（95%CI: ‑7.59, ‑3.22）、‑7.97（95%CI: ‑10.15, ‑5.79）、悪心・嘔吐でそれぞれ1.06（95%CI: ‑0.75, 2.87）、1.36（95%CI: ‑0.45, 3.16）、食欲不振でそれぞれ‑3.43（95%CI: ‑6.10, ‑0.76）、‑4.85（95%CI: ‑7.51, ‑2.19）でした。

EORTC QLQ-C30スコアの18週時におけるベースラインからの変化量（PRO FAS集団）

データカットオフ日：2022年10月3日
＊1 PRO FAS（patient reported outcomes full analysis set）集団：無作為化されたすべての患者のうち、治験薬を1回以上投与され、かつ、PROの評価を1回以上実施した患者　
＊2 LS（least square）平均：最小二乗平均
＊3 PROスコアを応答変数とし、投与群と来院時点の交互作用及び無作為化に用いた層別因子
［地域（ヨーロッパ/イスラエル/北アメリカ/オーストラリア、アジア、その他）、PD-L1発現状況（CPS＜1、≧1）、化学療法レジメン（CAPOX、FP）］を共変量に含めたcLDA（constrained longitudinal data analysis）モデルを用いて解析した

EORTC QLQ-STO22スコアの18週時におけるベースラインからの変化量（PRO FAS集団）

PRO FAS集団における疼痛の投与18週時点のベースラインからの変化量（最小二乗平均）は、キイトルーダ®+化学療法群-8.21（95%CI: -9.91, -6.51）、化学療法群 -5.64（95%CI: -7.34, -3.94）でした。

EORTC QLQ-STO22スコアの18週時におけるベースラインからの変化量（PRO FAS集団）

データカットオフ日：2022年10月3日

EuroQoL EQ-5D-5Lスコアの18週時におけるベースラインからの変化量（PRO FAS集団）

PRO FAS集団における視覚的アナログ尺度の投与18週時点のベースラインからの変化量（最小二乗平均）は、キイトルーダ®+化学療法群-0.69（95%CI: ‑2.12, 0.73）、化学療法群‑1.91（95%CI: ‑3.33, -0.49）でした。

EuroQoL EQ-5D-5Lスコアの18週時におけるベースラインからの変化量（PRO FAS集団）

データカットオフ日：2022年10月3日

安全性

キイトルーダ®+化学療法群

キイトルーダ®＋化学療法群の副作用は751/785例（95.7%）に認められました。主な副作用（発現率20%以上）は、悪心325例（41.4%）、下痢252例（32.1%）、貧血243例（31.0%）、嘔吐215例（27.4%）、血小板数減少196例（25.0%）、好中球数減少193例（24.6%）、手掌・足底発赤知覚不全症候群189例（24.1%）、食欲減退168例（21.4%）、疲労157例（20.0%）でした。

重篤な副作用は184例（23.4%）に認められました。発現率が1%以上であった重篤な副作用は、下痢31例（3.9%）、大腸炎16例（2.0%）、嘔吐14例（1.8%）、悪心12例（1.5%）でした。

いずれかの治験薬で投与中止に至った副作用は、207例（26.4%）に認められました。発現率が1％以上であった投与中止に至った副作用は、末梢性感覚ニューロパチー28例（3.6%）、末梢性ニューロパチー26例（3.3%）、下痢15例（1.9%）、手掌・足底発赤知覚不全症候群13例（1.7%）、好中球数減少、血小板数減少 各12例（1.5%）、好中球減少症11例（1.4%）、嘔吐9例（1.1%）でした。

死亡に至った副作用は8例（1.0%）で、その内訳は死亡、下痢、末梢血管塞栓症、肺臓炎、肺出血、敗血症、敗血症性ショック、血栓性血小板減少性紫斑病 各1例（0.1%）でした。

MedDRA/J v25.0
データカットオフ日：2022年10月3日

化学療法群

化学療法群の副作用は736/787例（93.5%）に認められました。主な副作用（発現率20%以上）は、悪心326例（41.4%）、下痢214例（27.2%）、貧血212例（26.9%）、血小板数減少177例（22.5%）、嘔吐175例（22.2%）、好中球数減少170例（21.6%）、食欲減退168例（21.3%）、手掌・足底発赤知覚不全症候群166例（21.1%）、疲労、末梢性ニューロパチー 各164例（20.8%）でした。

重篤な副作用は146例（18.6%）に認められました。発現率が1%以上であった重篤な副作用は、下痢24例（3.0%）、嘔吐17例（2.2%）、食欲減退8例（1.0%）でした。

いずれかの治験薬で投与中止に至った副作用は、158例（20.1%）に認められました。発現率が1％以上であった投与中止に至った副作用は、末梢性ニューロパチー32例（4.1％）、末梢性感覚ニューロパチー21例（2.7％）、血小板数減少14例（1.8%）、手掌・足底発赤知覚不全症候群9例（1.1％）、好中球減少症8例（1.0%）でした。

死亡に至った副作用は16例（2.0%）で、その内訳は敗血症性ショック3例（0.4%）、急性心筋梗塞2例（0.3%）、下痢、肺臓炎、敗血症、脳出血、脳血管発作、胃穿孔、肝機能異常、神経毒性、肺塞栓症、突然死、尿路性敗血症 各1例（0.1%）でした。

MedDRA/J v25.0
データカットオフ日：2022年10月3日

主な副作用（いずれかの投与群で発現率5%以上）（ASaT集団）

主な副作用（いずれかの投与群で発現率5%以上）（ASaT集団）

MedDRA/J v25.0、GradeはCTCAE v4.03
データカットオフ日：2022年10月3日

免疫関連など特に注目すべき有害事象

キイトルーダ®+化学療法群

キイトルーダ®+化学療法群の免疫関連など特に注目すべき有害事象は242/785例（30.8%）に認められ、発現率が3%以上であった免疫関連など特に注目すべき有害事象は、甲状腺機能低下症120例（15.3%）、甲状腺機能亢進症、Infusion Reactions 各44例（5.6%）、大腸炎26例（3.3%）、肺臓炎25例（3.2%）でした。

MedDRA/J v25.0
データカットオフ日：2022年10月3日

化学療法群

化学療法群の免疫関連など特に注目すべき有害事象は105/787例（13.3%）に認められ、発現率が3%以上であった免疫関連など特に注目すべき有害事象は、Infusion Reactions37例（4.7%）、甲状腺機能低下症34例（4.3%）でした。

MedDRA/J v25.0
データカットオフ日：2022年10月3日

免疫関連など特に注目すべき有害事象（ASaT集団）

免疫関連など特に注目すべき有害事象（ASaT集団）

MedDRA/J v25.0
データカットオフ日：2022年10月3日

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