KEYNOTE-054試験（Adju., Stage Ⅲ）
悪性黒色腫：国際共同臨床試験成績：国際共同第Ⅲ相試験＜EORTC-1325-MG／KEYNOTE-054試験＞
承認時評価資料： 国際共同第Ⅲ相試験 パート1（EORTC-1325-MG／KEYNOTE-054試験）
Eggermont AMM et al. N Engl J Med 2018; 378: 1789-1801
Eggermont AMM et al. N Engl J Med 2018; 378: 1789-1801 protocol
本試験はMSD社の資金提供により行われた。Alexander M.M EggermontはMSD社から顧問料を受領している。その他の著者にMSD社から顧問料などを受領している者が含まれる。本試験は学術機関に所属の著者らによりデザインされた。データはEORTCにより収集・データベース化され、解析された。著者のうち、Nageatte IbrahimはMSD社の社員であり、MSD社の株式を保有している。
Eggermont AMM et al. J Clin Oncol 2020; 38: 3925-3936
Eggermont AMM et al. J Clin Oncol 2020; 38: 3925-3936 data supplement
本試験はMSD社の資金提供により行われた。著者にMSD社から顧問料などを受領している者が含まれる。著者のうち、Clemens Krepler、Nageatte IbrahimはMSD社の社員であり、MSD社の株式を保有している。
試験概要
【目的】
完全切除後の再発リスクが高いⅢ期*1の悪性黒色腫患者における術後補助療法としてのキイトルーダ®の有効性及び安全性をプラセボと比較検討する。
【デザイン】
国際共同無作為化二重盲検第Ⅲ相試験［優越性試験］［中間解析結果（データカットオフ日: 2017年10月2日）及び3年フォローアップ解析結果（データカットオフ日: 2019年9月30日）］
【対象】
完全切除後のⅢA期*1（1mm超のリンパ節転移）、ⅢB期*1、ⅢC期*1の悪性黒色腫患者1,019例（日本人15例を含む）
【方法】
パート1: キイトルーダ®群（200mgを3週間間隔［Q3W］で点滴静注）又はプラセボ群（生理食塩液をQ3Wで点滴静注）に1:1の割合で無作為割り付けし、再発又は許容できない毒性が認められるまで最大18回（約1年間）投与した。疾患評価として、無作為割り付け前6週間以内に初回の画像診断を実施し、投与開始後の最初の2年間は12週間毎、その後5年目までは6ヵ月毎、その後は1年毎に実施した。
パート2：プラセボ群は疾患再発後にクロスオーバーを許容し、再発又は許容できない毒性が認められるまで、最長2年間のキイトルーダ®（200mgをQ3Wで点滴静注）投与を可能とした。キイトルーダ®群は、1年間の術後補助療法完了後6ヵ月以降に疾患が再発した場合、再投与として最長1年間（局所再発）又は2年間のキイトルーダ®（200mgをQ3Wで点滴静注）投与を可能とした。投与中は画像診断を12週間毎に実施した。
【評価項目】
主要評価項目: 全集団及びPD-L1発現陽性患者＊2における無再発生存期間（recurrence-free survival; RFS）※
副次評価項目: 全集団及びPD-L1発現陽性患者＊2における無遠隔転移生存期間（distant metastasis-free survival; DMFS）及び全生存期間（overall survival; OS）、安全性
※中間解析は検証的解析項目
【判定基準】
再発はCT又はMRIによる画像検査により評価した。
【解析計画】
解析対象集団: 有効性の主要解析対象はITT集団＊3とし、安全性の解析対象はASaT集団＊4とした。
有効性評価の統計手法: RFS、DMFS及びOSは、Kaplan-Meier法を用いて生存時間の分布を推定した。RFS、DMFS及びOSの群間比較は層別ログランク検定を用いて評価し、投与群を共変量とした層別Cox比例ハザードモデルを用いてハザード比とその100（1－α）％の信頼区間（CI）を算出した。層別ログランク検定及び層別Cox比例ハザードモデルでは、病期（1mm超のリンパ節転移を認めるⅢA期、ⅢB期、1-3個のリンパ節転移を認めるⅢC期、4個以上のリンパ節転移を認めるⅢC期）を層別因子として用いた。また、Cox比例ハザードモデルを用いて、性別（男性、女性）、PD-L1発現（陽性、陰性、不明）、BRAF遺伝子変異（あり、なし、不明）、 AJCC病期分類〔リンパ節転移数（1個、2-3個、≧4個）、リンパ節転移の状態（顕微鏡的転移、肉眼的転移）、潰瘍形成（なし、あり）〕別のサブグループ解析を実施した。日本人集団については、治験実施計画書に記載されていないが、RFSについて算出し、評価資料として承認時に評価された。
多重性の調整: 本試験では1回の有効性の中間解析と最終解析を事前に計画し、中間解析は約330件の RFS のイベントが報告された後に実施することとした。また、DMFSの最終解析は423件のDMFSイベント、OSの最終解析には380件のOSイベントを観察後に実施することとした。
RFSについてITT集団及びPD-L1陽性集団の両方で優越性が示された場合、本治験を継続し、DMFS及びOSの検定を行う。ITT集団とPD-L1陽性集団の検定間の多重性はBonferroni-Holm法、RFS、DMFS及びOSの間の多重性はゲートキーピング法を適用して調整することとした。これにより、graphical approachで示すように、試験全体の有意水準を片側2.5％となるように厳密に制御した。
本試験では6つの仮説（H1：全集団のRFS、H2：PD-L1発現陽性患者のRFS、H3：全集団のDMFS、H4：PD-L1発現陽性患者のDMFS、H5：全集団のOS、H6：PD-L1発現陽性患者のOS）を設定した。RFSの解析では、H1に有意水準片側0.014を配分し、H2にはSpiessens及びDebois法に基づいたイベント比から算出される有意水準を配分する。H1及びH2が統計学的に有意であった場合、DMFSの検定は有意水準片側0.025で行われる。このとき、H3に有意水準片側0.014を再配分し、H4にはSpiessens及びDebois法に基づいたイベント比から算出される有意水準を配分する。同様に、H3及びH4が統計学的に有意であった場合、OSの検定は有意水準片側0.025で行われ、H5に有意水準片側0.014、H6にはSpiessens及びDebois法に基づいたイベント比から算出される有意水準を配分する。RFSの中間解析の棄却限界値は、O’Brien-Flemingの消費関数に基づくものとする。
＊Spiessens及びDebois法に基づいたイベント比から算出される有意水準
＊1 AJCCガイドライン第7版に基づく
＊2 PD-L1発現状況は、腫瘍細胞及び腫瘍関連免疫細胞の膜上でのPD-L1の発現割合から判定するMEL scoreを用いて評価した。1%以上の染色を示すMEL score 2以上の場合をPD-L1発現陽性とした
＊3 ITT（intention-to-treat）集団: 無作為割り付けされたすべての患者
＊4 ASaT（all subjects as treated）集団: 治験薬を1回以上投与されたすべての患者
4．効能又は効果（抜粋）
悪性黒色腫
6．用法及び用量（抜粋）
〈悪性黒色腫〉
通常、成人には、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）として、1回200mgを3週間間隔又は1回400mgを6週間間隔で30分間かけて点滴静注する。ただし、術後補助療法の場合は、投与期間は12ヵ月間までとする。
8. 重要な基本的注意
8.1 本剤のT細胞活性化作用による、過度の免疫反応に起因すると考えられる様々な疾患、8.2 間質性肺疾患、8.3 甲状腺機能障害、下垂体機能障害及び副腎機能障害、8.4 劇症肝炎、肝不全、肝機能障害、肝炎、硬化性胆管炎、8.5 1型糖尿病、8.6 腎障害、8.7 筋炎、横紋筋融解症、8.8 重症筋無力症、8.9 心筋炎、8.10 ぶどう膜炎等の重篤な眼障害があらわれることがあるので注意が必要です。詳細は「製品情報：基本情報＞「警告・禁忌」等その他の注意」をご参照ください。
患者背景（ITT集団）
※患者背景、有効性及び安全性についてはパート1のデータをご紹介します。
主要評価項目 無再発生存期間：RFS
- プラセボ群に対するキイトルーダ®群のハザード比は0.57（98.4%CI: 0.43, 0.74）であり、RFSを有意に延長しました（p＜0.0001、層別ログランク検定[片側]、有意水準α=0.008、検証的解析結果）。
- RFS中央値は、キイトルーダ®群で未到達（95%CI: -, -）、プラセボ群で20.4ヵ月（95%CI: 16.2, -）でした。
無再発生存期間（RFS）のKaplan-Meier曲線（ITT集団）
＊1 打ち切りデータはproduct-limit（Kaplan-Meier）法に基づく
＊2 投与群を共変量とし、無作為割り付け時の病期（1mm超のリンパ節転移を認めるⅢA期、ⅢB期、1-3個のリンパ節転移を認めるⅢC期、4個以上のリンパ節転移を認めるⅢC期）によって層別化されたCox比例ハザードモデルに基づく
＊3 層別ログランク検定［片側］（層別因子は無作為割り付け時の病期）、有意水準α=0.008（検証的解析結果）
（追跡期間中央値: 16.0ヵ月、範囲: 2.5, 25.3、データカットオフ日: 2017年10月2日）
主要評価項目 PD-L1発現陽性患者における無再発生存期間：RFS
- プラセボ群に対するキイトルーダ®群のハザード比は0.54（95%CI: 0.42, 0.69）であり、RFSを有意に延長しました（p＜0.0001、層別ログランク検定[片側]、有意水準α=0.0155、検証的解析結果）。
- PD-L1発現陽性患者におけるRFS中央値は、キイトルーダ®群で未到達（95%CI: -, -）、プラセボ群で未到達（95%CI: 17.1, -）でした。
PD-L1発現陽性患者における無再発生存期間（RFS）の要約（ITT集団）
＊1 打ち切りデータはproduct-limit（Kaplan-Meier）法に基づく
＊2 投与群を共変量とし、無作為割り付け時の病期（1mm超のリンパ節転移を認めるⅢA期、ⅢB期、1-3個のリンパ節転移を認めるⅢC期、4個以上のリンパ節転移を認めるⅢC期）によって層別化されたCox比例ハザードモデルに基づく
＊3 層別ログランク検定［片側］（層別因子は無作為割り付け時の病期）、有意水準α=0.0155（検証的解析結果）
（追跡期間中央値: 16.0ヵ月、範囲: 2.5, 25.3、データカットオフ日: 2017年10月2日）
サブグループ解析 部分集団因子別の無再発生存期間：RFS
無再発生存期間（RFS）のハザード比のフォレストプロット（ITT集団）
（追跡期間中央値: 16.0ヵ月、範囲: 2.5, 25.3、データカットオフ日: 2017年10月2日）
主要評価項目 無再発生存期間：RFS
- プラセボ群に対するペムブロリズマブ群のハザード比は0.56（95%CI: 0.47, 0.68）でした。
無再発生存期間（RFS）のKaplan-Meier曲線（ITT集団）
† 1年無再発生存率［95%CI］ ‡ 2年無再発生存率［95%CI］ # 3年無再発生存率［95%CI］
＊1 打ち切りデータはproduct-limit（Kaplan-Meier）法に基づく
＊2 投与群を共変量とし、無作為割り付け時の病期（1mm超のリンパ節転移を認めるⅢA期、ⅢB期、1-3個のリンパ節転移を認めるⅢC期、4個以上のリンパ節転移を認めるⅢC期）によって層別化されたCox比例ハザードモデルに基づく
＊3 名目p値。層別ログランク検定［片側］（層別因子は無作為割り付け時の病期）
（追跡期間中央値: 36.6ヵ月、四分位範囲: 35.0, 40.2、データカットオフ日: 2019年9月30日）
※出版社の意向により一般名を使用しています。
Eggermont AMM et al. J Clin Oncol 2020; 38: 3925-3936（本試験はMSD社の資金提供により行われた）
Reprinted with permission. © 2022 American Society of Clinical Oncology.
All rights reserved. Eggermont AMM et al: J Clin Oncol 38(33), 2020: 3925-3936.
https://ascopubs.org/journal/jco/
主要評価項目 PD-L1発現陽性患者における無再発生存期間：RFS
- プラセボ群に対するペムブロリズマブ群のハザード比は0.57（99%CI: 0.43, 0.74）でした。
PD-L1発現陽性患者における無再発生存期間（RFS）のKaplan-Meier曲線（ITT集団）
† 3年無再発生存率［95%CI］
＊1 打ち切りデータはproduct-limit（Kaplan-Meier）法に基づく
＊2 投与群を共変量とし、無作為割り付け時の病期（1mm超のリンパ節転移を認めるⅢA期、ⅢB期、1-3個のリンパ節転移を認めるⅢC期、4個以上のリンパ節転移を認めるⅢC期）によって層別化されたCox比例ハザードモデルに基づく
＊3 名目p値。層別ログランク検定［片側］（層別因子は無作為割り付け時の病期）
（追跡期間中央値: 36.6ヵ月、四分位範囲: 35.0, 40.2、データカットオフ日: 2019年9月30日）
※出版社の意向により一般名を使用しています。
Eggermont AMM et al. J Clin Oncol 2020; 38: 3925-3936（本試験はMSD社の資金提供により行われた）
Reprinted with permission. © 2022 American Society of Clinical Oncology.
All rights reserved. Eggermont AMM et al: J Clin Oncol 38(33), 2020: 3925-3936.
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サブグループ解析 PD-L1発現陰性患者における無再発生存期間：RFS
PD-L1発現陰性患者における無再発生存期間（RFS）のKaplan-Meier曲線（ITT集団）
† 3年無再発生存率［95%CI］
＊1 打ち切りデータはproduct-limit（Kaplan-Meier）法に基づく
＊2 投与群を共変量とし、無作為割り付け時の病期（1mm超のリンパ節転移を認めるⅢA期、ⅢB期、1-3個のリンパ節転移を認めるⅢC期、4個以上のリンパ節転移を認めるⅢC期）によって層別化されたCox比例ハザードモデルに基づく
＊3 名目p値。層別ログランク検定［片側］（層別因子は無作為割り付け時の病期）
（追跡期間中央値: 36.6ヵ月、四分位範囲: 35.0, 40.2、データカットオフ日: 2019年9月30日）
※出版社の意向により一般名を使用しています。
Eggermont AMM et al. J Clin Oncol 2020; 38: 3925-3936（本試験はMSD社の資金提供により行われた）
Reprinted with permission. © 2022 American Society of Clinical Oncology.
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サブグループ解析 病期（AJCC第7版）別の無再発生存期間：RFS
ⅢA期の患者における無再発生存期間（RFS）のKaplan-Meier曲線
† 3年無再発生存率［95%CI］
＊1 打ち切りデータはproduct-limit（Kaplan-Meier）法に基づく
＊2 投与群を共変量としたCox比例ハザードモデルに基づく
＊3 名目p値。ログランク検定［片側］
（追跡期間中央値: 36.6ヵ月、四分位範囲: 35.0, 40.2、データカットオフ日: 2019年9月30日）
※出版社の意向により一般名を使用しています。
Eggermont AMM et al. J Clin Oncol 2020; 38: 3925-3936
（本試験はMSD社の資金提供により行われた）
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ⅢB期の患者における無再発生存期間（RFS）のKaplan-Meier曲線
† 3年無再発生存率［95%CI］
＊1 打ち切りデータはproduct-limit（Kaplan-Meier）法に基づく
＊2 投与群を共変量としたCox比例ハザードモデルに基づく
＊3 名目p値。ログランク検定［片側］
（追跡期間中央値: 36.6ヵ月、四分位範囲: 35.0, 40.2、データカットオフ日: 2019年9月30日）
※出版社の意向により一般名を使用しています。
Eggermont AMM et al. J Clin Oncol 2020; 38: 3925-3936
（本試験はMSD社の資金提供により行われた）
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ⅢC期の患者における無再発生存期間（RFS）のKaplan-Meier曲線
† 3年無再発生存率［95%CI］
＊1 打ち切りデータはproduct-limit（Kaplan-Meier）法に基づく
＊2 投与群を共変量としたCox比例ハザードモデルに基づく
＊3 名目p値。ログランク検定［片側］
（追跡期間中央値: 36.6ヵ月、四分位範囲: 35.0, 40.2、データカットオフ日: 2019年9月30日）
※出版社の意向により一般名を使用しています。
Eggermont AMM et al. J Clin Oncol 2020; 38: 3925-3936
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サブグループ解析 BRAF -V600E/K遺伝子変異有無別の無再発生存期間：RFS
BRAF -V600E/K遺伝子変異ありの患者における無再発生存期間（RFS）のKaplan-Meier曲線
† 1年無再発生存率［95%CI］ ‡ 2年無再発生存率［95%CI］ # 3年無再発生存率［95%CI］
＊1 打ち切りデータはproduct-limit（Kaplan-Meier）法に基づく
＊2 投与群を共変量としたCox比例ハザードモデルに基づく
＊3 名目p値。ログランク検定［片側］
（追跡期間中央値: 36.6ヵ月、四分位範囲: 35.0, 40.2、データカットオフ日: 2019年9月30日）
※出版社の意向により一般名を使用しています。
Eggermont AMM et al. J Clin Oncol 2020; 38: 3925-3936（本試験はMSD社の資金提供により行われた）
Reprinted with permission. © 2022 American Society of Clinical Oncology.
All rights reserved. Eggermont AMM et al: J Clin Oncol 38(33), 2020: 3925-3936.
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BRAF -V600E/K遺伝子変異なしの患者における無再発生存期間（RFS）のKaplan-Meier曲線
† 1年無再発生存率［95%CI］ ‡ 2年無再発生存率［95%CI］ # 3年無再発生存率［95%CI］
＊1 打ち切りデータはproduct-limit（Kaplan-Meier）法に基づく
＊2 投与群を共変量としたCox比例ハザードモデルに基づく
＊3 名目p値。ログランク検定［片側］
（追跡期間中央値: 36.6ヵ月、四分位範囲: 35.0, 40.2、データカ ットオフ日: 2019年9月30日）
※出版社の意向により一般名を使用しています。
Eggermont AMM et al. J Clin Oncol 2020; 38: 3925-3936（本試験はMSD社の資金提供により行われた）
Reprinted with permission. © 2022 American Society of Clinical Oncology.
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安全性
副作用（ASaT集団）
キイトルーダ®群
- 副作用は396/509例（77.8%）に認められ、主な副作用（発現率10%以上）は疲労143例（28.1%）、下痢94例（18.5%）、そう痒症85例（16.7%）、甲状腺機能低下症73例（14.3%）、悪心58例（11.4%）、関節痛51例（10.0%）でした。
- 重篤な副作用は66例（13.0%）に認められ、2例以上にみられた重篤な副作用は大腸炎8例（1.6%）、肺臓炎7例（1.4%）、下痢4例（0.8%）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加、自己免疫性大腸炎、下垂体炎、1型糖尿病各3例（0.6%）、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加、自己免疫性肝炎、食欲減退、糖尿病性ケトアシドーシス、疲労、肺塞栓症、サルコイドーシス、甲状腺炎各2例（0.4%）でした。
- 副作用による中止は62例（12.2%）に認められ、その内訳は肺臓炎7例（1.4%）、大腸炎6例（1.2%）、下痢5例（1.0%）、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加4例（0.8%）、サルコイドーシス、関節痛、肝炎各3例（0.6%）、肺塞栓症、自己免疫性肝炎、疲労、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加、1型糖尿病各2例（0.4%）、虹彩毛様体炎、糖尿病性ケトアシドーシス、心筋炎、重症筋無力症、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、顕微鏡的大腸炎、血中クレアチンホスホキナーゼ増加、下垂体機能低下症、下垂体炎、発疹、小腸炎、そう痒症、食欲減退、血小板減少症、筋炎、γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加、唾液欠乏、自己免疫性心膜炎、気管支炎、心障害、胃炎、浮腫、口腔扁平苔癬、乳頭炎、末梢性感覚ニューロパチー、リウマチ性多発筋痛、関節リウマチ、小腸穿孔、全身性炎症反応症候群各1例（0.2%）でした。
- 副作用による死亡は、好酸球増加と全身症状を伴う薬物反応が1例（0.2%）に認められました。
プラセボ群
- 副作用は332/502例（66.1%）に認められ、主な副作用（発現率10%以上）は疲労135例（26.9%）、下痢82例（16.3%）でした。
- 重篤な副作用は6例（1.2%）に認められ、その内訳は下痢、低ナトリウム血症、蜂巣炎、膵炎、ウイルス性上気道感染、続発性副腎皮質機能不全各1例（0.2%）でした。
- 副作用による中止は8例（1.6%）に認められ、その内訳はアラニンアミノトランスフェラーゼ増加、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加、γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加、肝炎、肺臓炎、続発性副腎皮質機能不全、自己免疫性大腸炎、うつ病、味覚異常、膵炎各1例（0.2%）でした。
- 副作用による死亡は認められませんでした。
主な副作用（いずれかの投与群で発現率5%以上）
MedDRA/J v20.1、GradeはCTC AE v4.03
免疫関連など特に注目すべき有害事象（ASaT集団）
キイトルーダ®群
- 免疫関連など特に注目すべき有害事象は173/509例（34.0%）に認められ、主な免疫関連など特に注目すべき有害事象（発現率10%以上）は、甲状腺機能低下症75例（14.7%）、甲状腺機能亢進症53例（10.4%）でした。
免疫関連など特に注目すべき有害事象
MedDRA/J v20.1、GradeはCTCAE v4.03
主な副作用（ASaT集団）
ペムブロリズマブ群
- 副作用は398/509例（78.8%）、Grade 3-5の副作用は74例（14.5%）に認められました。
- 副作用による死亡は、筋炎が1例（0.2%）に認められました。
プラセボ群
- 副作用は333/502 例（66.3%）、Grade 3-5の副作用は17例（3.4%）に認められました。
- 副作用による死亡は認められませんでした。
＊文献に主な副作用の内訳、重篤な副作用、副作用による投与中止の発現割合及び内訳についての記載なし
免疫関連など特に注目すべき有害事象（ASaT集団）
ペムブロリズマブ群
- 免疫関連など特に注目すべき有害事象は192/509例（37.7%）に認められ、主な免疫関連など特に注目すべき有害事象（発現率10%以上）は、甲状腺機能低下症74例（14.5%）、甲状腺機能亢進症51例（10.0%）でした。
免疫関連など特に注目すべき有害事象
GradeはCTCAE v4.0
（追跡期間中央値: 36.6ヵ月、四分位範囲: 35.0, 40.2、データカットオ フ日: 2019年9月30日）
※出版社の意向により一般名を使用しています。
Eggermont AMM et al. J Clin Oncol 2020; 38: 3925-3936（本試験はMSD社の資金提供により行われた）
Reprinted with permission. © 2022 American Society of Clinical Oncology.
All rights reserved. Eggermont AMM et al: J Clin Oncol 38(33), 2020: 3925-3936.
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