データカットオフ：2018年9月4日

MSI-High固形癌：国際共同臨床試験成績：国際共同第Ⅱ相試験＜KEYNOTE-164試験（コホートA）^※＞　データカットオフ：2018年9月4日

承認時評価資料：国際共同第Ⅱ相試験（KEYNOTE-164試験）
Le DT et al. J Clin Oncol 2020; 38: 11-19
本試験はMSD社の資金提供を受けており、著者らは同社の社員や謝金を受領したものを含みます。

※本試験はコホートAと、コホートAの組み入れ終了後に新たに追加されたコホートBで構成されています。評価資料として審査されたコホートAの成績についてご紹介します。

試験概要

【目的】フッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤、オキサリプラチン及びイリノテカンの3剤による化学療法歴のある治癒切除不能な進行・再発のミスマッチ修復（MMR）欠損又は高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌（CRC）患者におけるキイトルーダ®の有効性及び安全性を検討する。

【デザイン】国際共同非無作為化非盲検第Ⅱ相試験

【対象】フッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤、オキサリプラチン及びイリノテカンの3剤による化学療法歴のある治癒切除不能な進行・再発のミスマッチ修復（MMR）欠損又はMSI-Highを有する結腸・直腸癌（CRC）患者61例（日本人7例を含む）

【方法】キイトルーダ®200mgを3週間間隔（Q3W）で点滴静注した。9週間毎に画像検査による評価を行い、疾患進行（PD）又は許容できない有害事象の発現等による投与中止まで、最長約2年間投与を継続した。

【評価項目】主要評価項目：奏効率（overall response rate; ORR）
副次評価項目：病勢コントロール率（disease control rate; DCR）、奏効期間（duration of response; DOR）、無増悪生存期間（progression free survival; PFS）、全生存期間（overall survival; OS）、安全性

【判定基準】ORR、DCR、DOR、PFSは、独立判定委員会（independent review committee; IRC）がRECISTガイドライン1.1版に基づき評価した。

【解析計画】解析対象集団：有効性及び安全性の主要解析はASaT集団^＊を対象として実施した。
有効性評価の統計手法：ORR、DCRは、点推定値及び二項分布に基づく正確法による95％信頼区間（CI）を算出した。DOR、PFS、OSは、Kaplan-Meier法による生存曲線及びその中央値の推定値を計算した。また、サブグループ解析として、日本人集団におけるORR、DCR、DOR、PFS、OSは、治験実施計画書には記載されていないが、全体集団と同様の統計手法にて検討し、評価資料として承認時に評価された。

【データカットオフ】 2017年2月10日（承認時評価資料）、2018年9月4日

＊ASaT（all subjects as treated）集団：治験薬を1回以上投与されたすべての患者

患者背景（ASaT集団）

＊術後補助療法を受け、投与終了後6ヵ月以内に疾患進行が認められた場合、前治療1とカウントされた

Le DT et al. J Clin Oncol 2020; 38: 11-19より作成
本試験はMSD社の資金提供を受けており、著者らは同社の社員や謝金を受領したものを含みます。

主要評価項目　奏効率：ORR、副次評価項目　病勢コントロール率：DCR

奏効率（ORR）（ASaT集団）

＊二項分布の確率計算による正確法

Le DT et al. J Clin Oncol 2020; 38: 11-19より作成
本試験はMSD社の資金提供を受けており、著者らは同社の社員や謝金を受領したものを含みます。

• ORRは33％（95％CI：21, 46）、DCRは51％でした。

ベースラインからの腫瘍径の最大変化率^＊（ウォーターフォールプロット）（ASaT集団）

＊コホートAに含まれる患者2例はベースライン後の評価はなく、含まれていない

Adapted from Le DT et al. J Clin Oncol Vol.38(1), 2020: 11-19.
© 2019 American Society of Clinical Oncology. All rights reserved.
Readers are encouraged to read the entire article for the correct context at jco.ascopubs.org.
本試験はMSD社の資金提供を受けており、著者らは同社の社員や謝金を受領したものを含みます。

• 腫瘍（標的病変）の縮小は61例中34例（56％）に認められました。

副次評価項目　奏効期間：DOR

奏効までの期間及び奏効期間（DOR）^＊1の要約（ASaT集団）

＊1 奏効例の85％は解析時点で治療継続中であり、推定95％の患者が12ヵ月以上の奏効を持続していた
＊2 「+」は最後の疾患評価からPDがみられないことを示す

Le DT et al. J Clin Oncol 2020; 38: 11-19より作成
本試験はMSD社の資金提供を受けており、著者らは同社の社員や謝金を受領したものを含みます。

• 奏効までの期間中央値は4.3ヵ月（範囲：1.8, 24.9）、DORは中央値に未到達（範囲：6.2, 31.3+）でした。

副次評価項目　無増悪生存期間：PFS

無増悪生存期間（PFS）のKaplan-Meier曲線（ASaT集団）

無増悪生存期間（PFS）の要約（ASaT集団）

＊打ち切りデータはproduct-limit（Kaplan-Meier）法に基づく

Adapted from Le DT et al. J Clin Oncol Vol.38(1), 2020: 11-19.
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• PFS中央値は2.3ヵ月（95％CI：2.1, 8.1）でした。12ヵ月無増悪生存率は34％、24ヵ月無増悪生存率は31％でした。

副次評価項目　全生存期間：OS

全生存期間（OS）のKaplan-Meier曲線（ASaT集団）

全生存期間（OS）の要約（ASaT集団）

＊打ち切りデータはproduct-limit（Kaplan-Meier）法に基づく

Adapted from Le DT et al. J Clin Oncol Vol.38(1), 2020: 11-19.
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Readers are encouraged to read the entire article for the correct context at jco.ascopubs.org.
本試験はMSD社の資金提供を受けており、著者らは同社の社員や謝金を受領したものを含みます。

• OS中央値は31.4ヵ月（95％CI：21.4, 未到達）でした。12ヵ月全生存率は72％、24ヵ月全生存率は55％でした。

主な副作用（ASaT集団）

• 副作用は38/61例（62％）に認められました^＊。主な副作用（発現率10％以上）は、関節痛10例（16％）、悪心10例（16％）、下痢、無力症、そう痒症各8例（13％）、疲労6例（10％）でした。副作用による中止としてアラニンアミノトランスフェラーゼ増加1例と肺臓炎1例が認められました。本試験において、副作用による死亡は認められませんでした。

＊重篤な副作用に関する記載はありませんでした。

副作用（発現率10％以上）

GradeはCTCAE v4.0

Le DT et al. J Clin Oncol 2020; 38: 11-19より作成
本試験はMSD社の資金提供を受けており、著者らは同社の社員や謝金を受領したものを含みます。

免疫関連など特に注目すべき有害事象（ASaT集団）

• 免疫関連など特に注目すべき有害事象は13/61例（21％）に認められました。主な免疫関連など特に注目すべき有害事象（発現率5％以上）は、甲状腺機能低下症6例（10％）、甲状腺機能亢進症、膵炎、肺臓炎各3例（5％）でした。

免疫関連など特に注目すべき有害事象

GradeはCTCAE v4.0

Le DT et al. J Clin Oncol 2020; 38: 11-19より作成
本試験はMSD社の資金提供を受けており、著者らは同社の社員や謝金を受領したものを含みます。

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